从上述提及的反应中我们可以发现，羧酸底物大多经由自由基途径脱羧，产生相应的自由基中间体，再参与后续的化学转化。光氧化还原催化反应也正是随着近年来自由基化学的蓬勃复兴发展起来的，由此人们也会想到利用这种方式来设计脱羧反应。本期文章我们将为大家介绍一下人们在光氧化还原催化脂肪族羧酸 脱羧芳基化的研究中取得的成果，其主角仍旧是美国普林斯顿大学（Princeton University）的David W. C. MacMillan教授。
2014年，David W. C. MacMillan教授团队以 Ir[ p -F( t Bu)-ppy] 3 作为光氧化还原催化剂，实现了 N -Boc保护基修饰的α-氨基酸与对苯二腈的脱羧偶联，最终得到苄胺产物。其中环状及非环状的α-氨基酸均可参与反应，芳基化来源则可换作修饰其他吸电子取代基的苯腈（4-氰基苯甲酸甲酯、4-氰苯基二乙基亚磷酸等），甚至是杂芳香腈。
N-Boc保护基修饰的α-氨基酸与对苯二腈的脱羧偶联（图片来源：参考资料[6]）
N-Boc保护基修饰的α-氨基酸的底物适用范围（图片来源：参考资料[6]）
芳香腈的底物适用范围（图片来源：参考资料[6]）
该反应涉及 *Ir III /Ir IV /Ir III 催化循环，主要通过以下途径完成α-氨基酸的脱羧： N -Boc保护基修饰的α-氨基酸 5在碱CsF的作用下去质子化，经 Ir IV 光氧化还原催化活性物种单电子氧化得到羧基自由基中间体，随后迅速脱羧（消除一分子 CO 2 ）形成α-氨基自由基 6。 6进一步与芳香腈自由基阴离子结合得到目标产物。
反应可能的催化循环（图片来源：参考资料[6]）
同年，他们与美国普林斯顿大学（Princeton University）的Abigail G. Doyle教授合作，以4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶（dtbbpy）配位的 NiCl 2 作为过渡金属催化剂， Ir[dF(CF 3 )ppy] 2 (dtbbpy)PF 6 作为光氧化还原催化剂，实现了 N -Boc保护基修饰的α-氨基酸与卤代芳香烃的脱羧偶联。
Ni/光氧化还原催化 N -Boc保护基修饰的α-氨基酸与卤代芳香烃的脱羧偶联（图片来源：参考资料[7]）
大家在往期的文章中也见过这种双催化体系（见文末推荐阅读[1][2]），事实上，Ni催化剂与光氧化还原催化剂结合来设计C-C键偶联反应是从这项工作开始的。α-氨基酸脱羧形成α-氨基自由基 4的过程与上一个反应相似， 4可在Ni催化剂的作用下进一步与溴、碘代苯发生 C(sp 3 )-C(sp 2 ) 键偶联，由此得到脱羧芳基化产物。另外，卤代杂芳香烃也可作为芳基化来源，由于吡啶、嘧啶本身芳香环的电子密度较低，相应的氯代物同样具有良好的反应活性。
双催化体系涉及的催化循环（图片来源：参考资料[7]）
2016年，David W. C. MacMillan教授又与美国加州理工学院（California Institute of Technology）的Gregory C. Fu教授合作，使用手性双噁唑啉配体 6修饰的 NiCl 2 作为过渡金属催化剂，基于上述双催化体系又设计了 N -Boc保护基修饰的α-氨基酸与溴代（杂）芳香烃的不对称脱羧偶联，能以良好的对映选择性得到手性苄胺。四丁基碘化铵（TBAI）作为添加剂可提高反应的速率。
N-Boc保护基修饰的α-氨基酸与溴代（杂）芳香烃的不对称脱羧偶联（图片来源：参考资料[8]）
为了展示这种方法的实用价值，他们还以 N -Boc保护基修饰的亮氨酸作为原料，合成了两种手性苄胺 7、 8， 7和 8可分别通过酰胺的C-C键偶联、Buchwald-Hartwig胺化过程得到两种生物活性分子。
不对称脱羧偶联合成手性苄胺的应用（图片来源：参考资料[8]）
还有一项工作同样涉及脱羧过程，但反应原料有所不同。David W. C. MacMillan教授还从醇出发，巧妙地使用草酰氯与之缩合得到相应的乙二酸单酯，该中间体无需纯化便可直接用于脱羧偶联反应，借助Ni/光氧化还原双催化体系可实现与溴代芳香烃的C(sp 3 )-C(sp 2 ) 键偶联，其间乙二酸单酯需消除两分子 CO 2 方能形成烷基自由基。
乙二酸单酯与溴代芳香烃的脱羧偶联（图片来源：参考资料[9]）
以上便是近年来光氧化还原催化脂肪族羧酸脱羧芳基化反应的主要工作。讲到这里大家或许会问，对比以往电化学与热反应模式的脱羧过程，光氧化还原催化体系的优势在哪里？答案自然是反应条件更加温和，脱羧在室温下便可顺利进行，由此使底物的适用范围得到进一步拓展。另外，随着过渡金属催化反应的发展，交叉偶联过程不再限于C-C键，C-N、C-O及C-X（X = Cl, Br, I）键等多种偶联反应相继报道，意味着除了本文介绍的脱羧芳基化，光氧化还原催化剂与过渡金属催化剂结合还可完成更多其他类型的转化，相关内容我还将在后续的文章中继续讨论。
[1] C(sp3)-H键活化新思路：关上导向基团的门，亦可打开另一扇窗
[2] sp3杂化的C-C键偶联太困难？推荐你使用MacMillan教授的这种方法
参考资料
[1] Jonathan D. Bell et al., Recent advances in visible light-activated radical coupling reactions triggered by (i) ruthenium, (ii) iridium and (iii) organic photoredox agents. Chem. Soc. Rev. 2021, 50 , 9540.
[2] A. K. Vijh et al., Electrode Kinetic Aspects of the Kolbe Reaction. Chem. Rev. 1967, 67 , 623.
[3] Robert G. Johnson et al., The Degradation Of Carboxylic Acid Salts By Means Of Halogen - The Hunsdiecker Reaction. Chem. Rev. 1956, 56 , 219.
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[8] Zhiwei Zuo et al., Enantioselective Decarboxylative Arylation of α-Amino Acids via the Merger of Photoredox and Nickel Catalysis. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138 , 1832.
[9] Xiaheng Zhang et al., Alcohols as Latent Coupling Fragments for Metallaphotoredox Catalysis: sp 3 -sp 2 Cross-Coupling of Oxalates with Aryl Halides. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138 , 13862. 返回搜狐，查看更多